Un equipo liderado por el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche, ha identificado una vía del sistema inmunitario que podría contribuir a explicar por qué la enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. El estudio señala a la denominada señalización por interferón como un posible mecanismo implicado en esta mayor vulnerabilidad femenina.
Los resultados, publicados en la revista Journal of Neuroinflammation, muestran que esta respuesta inmunitaria está más activada en las mujeres con alzhéimer. En modelos experimentales, su bloqueo ha permitido reducir la neuroinflamación, atenuar algunas alteraciones cerebrales y mejorar el rendimiento en pruebas de memoria espacial.
La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente a las infecciones víricas. Sin embargo, cuando permanece activada durante un periodo prolongado, puede favorecer procesos inflamatorios perjudiciales para el cerebro.
“Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva”, explica José P. López-Atalaya, investigador que ha liderado el trabajo.
Una respuesta inmunitaria más intensa en las mujeres
Para desarrollar el estudio, el equipo ha analizado muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con alzhéimer. Los científicos han observado que los genes asociados a la respuesta por interferón estaban significativamente más activados en las mujeres que en los hombres, incluso cuando ambos grupos presentaban un grado similar de patología cerebral.
Este patrón se ha confirmado posteriormente en un modelo animal de la enfermedad. Las hembras mostraban una respuesta por interferón más intensa que los machos, acompañada de una mayor inflamación cerebral y de alteraciones en distintos marcadores relacionados con el daño neuronal.
La investigación ha combinado el análisis transcriptómico de tejido cerebral humano con modelos animales y técnicas de secuenciación de ARN de célula única. Este proceso ha permitido identificar a la microglía, formada por las principales células inmunitarias del cerebro, como uno de los focos más importantes de activación de la respuesta por interferón.
La microglía desempeña una función protectora en el sistema nervioso, pero su activación prolongada puede favorecer procesos inflamatorios capaces de alterar el funcionamiento de las neuronas.
“Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, señala Verónica López-López, primera autora del estudio.
El bloqueo de una proteína mejora la memoria en modelos animales
Los investigadores también han analizado si la activación de esta vía inmunitaria era únicamente una consecuencia del alzhéimer o si participaba de forma activa en la evolución de la enfermedad.
Los experimentos han demostrado que activar esta respuesta era suficiente para provocar alteraciones relacionadas con el alzhéimer, entre ellas la inflamación cerebral y el deterioro de circuitos vinculados con la memoria. Cuando la vía se potenciaba específicamente en la microglía, los cambios neuroinflamatorios y neurodegenerativos se agravaban.
Por el contrario, el bloqueo farmacológico de STING, una proteína clave para activar la respuesta por interferón, redujo la neuroinflamación y las alteraciones neuropatológicas. El tratamiento también mejoró el rendimiento de las hembras con alzhéimer en pruebas de memoria espacial.
Los autores advierten de que estos resultados se han obtenido principalmente en modelos animales. Por ello, serán necesarios futuros estudios clínicos para determinar si este enfoque puede trasladarse de forma segura y eficaz a pacientes.
“Estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer”, concluye López-Atalaya.
En la investigación han participado también José Vicente Sánchez Mut y Ángel Barco, del Instituto de Neurociencias CSIC-UMH; el equipo dirigido por Albert Giralt en la Universitat de Barcelona, y José Luis Venero, de la Universidad de Sevilla y del Instituto de Biomedicina de Sevilla.
